淺談片劑生產(chǎn)中溶出度的常見影響因素及控制措施論文
片劑是目前品種最多、產(chǎn)量最大、使用最廣泛的劑型之一，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過(guò)崩解和溶解轉(zhuǎn)為溶液，如果藥物不易從制劑中釋放出來(lái)或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問(wèn)題，這就解釋了為什么同樣一種藥品，即使都達(dá)到了藥典的標(biāo)準(zhǔn)，但是療效卻有明顯差異。溶出度作為片劑重要的內(nèi)在質(zhì)量指標(biāo)，研究其影響因素及控制措施，對(duì)提高片劑的溶出度、提高生物利用度、指導(dǎo)安全用藥等方面具有重要的積極意義。本文就從片劑生產(chǎn)過(guò)程中常見的影響因素及其控制措施進(jìn)行探討。
1 原料的影響
原料的晶型、粒度、溶解性對(duì)于片劑溶出度的影響是非常大的，有研究表明，不同晶型的阿莫西林用同一配方制備的膠囊，雖然45min的溶出累積量均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)要求，但溶出行為卻有較大的差異。組織制劑生產(chǎn)，一方面要求原料工藝的相對(duì)穩(wěn)定，另一方面希望通過(guò)工藝試驗(yàn)，不斷優(yōu)化原料性狀，以期獲得更為適宜制劑生產(chǎn)的原料，但這需要原料和制劑的配套發(fā)展，涉及范圍較廣，單純地對(duì)制劑產(chǎn)品提高溶出要求顯然不現(xiàn)實(shí)。
2 輔料的影響
對(duì)片劑來(lái)說(shuō)，輔料的選擇性顯然比原料藥豐富很多，一些常見的輔料由于自身良好的崩解性，大大加快了片子的崩解，很大程度上提高了片子的溶出度，如預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等都是處方中常見的崩解劑，在處方研究時(shí)，良好的崩解劑可以較好地保證放大的生產(chǎn)過(guò)程中溶出度達(dá)標(biāo)，在新型藥用輔料對(duì)復(fù)方丹參片藥劑學(xué)性質(zhì)及溶出性能的影響實(shí)驗(yàn)中，采用交聯(lián)聚維酮等新輔料的處方，可大大縮短崩解及溶出時(shí)間。
3 工藝的影響
目前，傳統(tǒng)的濕法制粒工藝仍是大部分片劑生產(chǎn)所采用的，是將原料輔料混合后，加入黏合劑，依靠其黏合作用制作適宜的軟材，進(jìn)而制備出顆粒的方法，需要經(jīng)過(guò)原輔料的預(yù)處理、黏合劑配制、制粒、整粒、干燥、總混等多步操作，才能最終壓出合格的片劑。
3.1 原輔料處理
原輔料性狀對(duì)溶出度影響是非常大的，在制劑生產(chǎn)前的預(yù)處理即原輔料的粉碎過(guò)篩工序顯得非常有必要，是保證混合均勻的`重要措施。隨著相關(guān)研究的配套發(fā)展，發(fā)現(xiàn)將原料粉碎過(guò)篩處理特別是微粉化處理是提高不溶性藥物溶出度的有效途徑。試驗(yàn)表明，在六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片的制備工藝中，微粉化技術(shù)與普通粉碎技術(shù)相比，藥物溶出度提高了80%。
3.2 黏合劑選擇
直接影響顆粒成形性，從而影響藥物溶出，為了獲得適宜的顆粒，通過(guò)調(diào)整黏合劑的種類，是提高溶出度較為常用的方法，而生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)黏合劑用量的把握更與藥品質(zhì)量息息相關(guān)。在槲皮素固體分散體的制備工藝中，采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作黏合劑，使槲皮素在水中的溶解度增加7～110倍;在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺甲噁唑片制備工藝中，用羥丙甲纖維素漿取代淀粉漿后，溶出速率從20min的40%～50%上升至80%，而國(guó)外某些廠家的同類產(chǎn)品也僅為67%左右。
3.3 制粒干燥的影響
藥物的粒度對(duì)于藥物的質(zhì)量有著直接的影響，粒度對(duì)藥物的溶出起決定作用，所以要獲得適宜的顆粒，除了要通過(guò)工藝驗(yàn)證獲得必要的工藝參數(shù)，在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)經(jīng)驗(yàn)的積累也非常有必要。由于影響顆粒成形性的因素較多，在此不再贅述。有通過(guò)輔料加入的方法提高溶出度的研究指出，在淀粉加入方法對(duì)磺胺嘧啶片的崩解溶出的影響實(shí)驗(yàn)中，證明崩解溶出性能：外加法>內(nèi)加法>內(nèi)外加法。但一般情況下，選擇內(nèi)外加法同時(shí)運(yùn)用，可獲得更好的溶出度指標(biāo)，這需要針對(duì)不同品種進(jìn)行試驗(yàn)。
3.4 總混的影響
混合前加入的潤(rùn)滑劑也是影響溶出度的一個(gè)因素，有實(shí)驗(yàn)指出，潤(rùn)滑劑用量及混合時(shí)間都能顯著影響溶出度。常用的硬脂酸鎂是疏水性物料，用量過(guò)多能降低片劑溶出度，另一種常用的微粉硅膠，由于其良好的吸水吸油性，卻可以用來(lái)輔助崩解�？偦斓牧硪粋�(gè)指標(biāo)是混合時(shí)間，有研究指出某些品種加入輔料后混合時(shí)間呈拋物線趨勢(shì)，選擇合理的混合時(shí)間需要嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證。
3.5 壓片機(jī)的影響
一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部的速度變慢，崩解時(shí)間延長(zhǎng)，溶出度降低。在對(duì)不同廠家尼群地平片溶出度的影響研究中表明，不同壓力下的產(chǎn)品，溶出度差異可達(dá)40%。需要指出的是，近來(lái)也有研究指出，在到達(dá)臨界壓力之前，壓力越大，溶出度升高，這帶給生產(chǎn)一條新思路，在獲得良好的溶出度指標(biāo)上，可以通過(guò)尋找一個(gè)適宜的壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)。
4 結(jié)語(yǔ)
溶出度的影響因素仍有很多很細(xì)的方面，如設(shè)備的選擇、溶出度本身的溶出條件、檢測(cè)方法等，不再一一列舉。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，要改善固體制劑藥物的溶出度，要在綜合考慮的基礎(chǔ)上，充分了解各品種藥物理化性質(zhì)，主要從選擇適宜的原輔料和改進(jìn)制備工藝兩方面去加以研究，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高生產(chǎn)水平，才能使生產(chǎn)的藥品質(zhì)量合格穩(wěn)定，充分保障公眾用藥的安全有效。
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